Budući da je kraljica Hatšepsut vodila pasivnu vanjsku politiku, dolaskom na prijestolje kao samostalni vladar 1458. pr. Kr. Tutmozis III. odmah je morao poduzeti vojni pohod protiv azijskih državica. Poveo je ukupno šesnaest ili sedamnaest pohoda u te krajeve. Upravo zbog takve miroljubive politike kraljice Hatšepsut stvorila se koalicija od 330 državica ujedinjenih pod princom od Kadeša i pod potporom države Mitani. Tutmozis III. krenuo je sa vojskom prema Gazi, koja je još od vremena Ahmozea bila pod egipatskom vlašću, pa potom prema gradu Yehem iz kojega je planirao napasti Megiddo, koji je bio glavna baza otpora. Najvažniji izvor za Tutmozisove pohode su tzv. Anali, koji su isklesani na zidovima dviju dvorana iza Šestog pilona u hramu u Karnaku. Kako u Analima piše Tutmozis je u Gazu stigao dvadeset i treće godine, prvog ljetnog mjeseca, četvrtog dana, dana proslave Kraljeve Krunidbe, a u Yehem dvadeset i treće godine, prvog ljetnog mjeseca, šesnaestog dana. Nakon sedmomjesečne opsade grad Megiddo je pao. Ova Tutmozisova pobjeda je pobjeda nad tisuću gradova budući da su mu se svi sirijsko-palestinski gradovi pokorili. Ratni plijen nakon pada Megidda sastojao se od: 894 bojnih kola, dvije su bile od zlata, 200 oklopa od kojih su dva bila brončana koja su pripadala poglavarima Megidda i Kadeša, 2000 konja i još 25 000 drugih životinja. Nakon prvog Tutmozisova pohoda Egipatska dominacija je proširila na sjever na liniji Biblos – Damask. Kako bi održao mir u pokorenim gradovima, Tutmozis je dao izgraditi garnizone koji su mogli ugušiti eventualnu pobunu i koji su nadzirali isplaćivanje tributa.
Kampanje vođene od 24. do 32. godine vladanja usmjerile su faraonovu pozornost na obale Levanta, na njegove šume i luke, i na zapadne dijelove Sirije. U navedenom razdoblju Tutmozis se uspješno zauzeo Djahy i obračunao se sa Kadešom. Međutim prije toga je u svojem petom pohodu zauzeo grad Ullazu, grad na ušću rijeke Nahr el-Barid kojega je držao princ od Tunipa sa svojim saveznicima iz Kadeša i Mitannija. Nakon što su poharali pokrajinu Ardatu, uništili polja žita i voćnjake, egipatske su snage zauzele Djahi. Tutmozis je uveo praksu da lokalni poglavice moraju slati svoju djecu u Egipat da ih se egiptizira, tj. da nakon što lokalni vladar umre oni preuzmu njegovo mjesto te upravljaju pokrajinom egipatskim načinom vladanja. Međutim, niti taj način nije donio potpunu pacifikaciju Sirije i Palestine. Tutmozis je ponovo morao po drugi put krenuti protiv Ullaze, u kojoj se ponovo razvila protuegipatska koalicija. Pad Ullaze doveo je do pokoravanja feničkih luka. Tutmozis III. ratovao je i u Nubiji, gdje je prodro do četvrtog katarakta.
U svojoj 33. godini vladanja Tutmozis III. pokrenuo je novu fazu ratova u Aziji, koji su bili usmjereni na državu Mitani. Kako bi došao do Mitanija bilo je nužno naći metodu pomoću koje će prijeći prirodnu barijeru koja je državu štitila, rijeku Eufrat. U tu svrhu Tutmozis III. dao je izgraditi posebne riječne brodove koje je vojska vukla preko cijele Sirije prema rijeci. Kada je prošao rijeku podigao je stelu, koja se nalazi pokraj one njegovog djeda. Krenuo je dalje na sjever, prema Karkemišu. Iako je zemlja oko Karkemiša bila opustošena, sam grad nije bio zauzet, a Mitanijski princ je uspio pobjeći. Unatoč prilično neuspješnom vojnom pohodu, psihološki odjek kampanje u Babilonu, Asiriji i kod Hetita bio je jak. Naime, vladari tih država u znak egipatske dominacije su poslali tribut.
U 34. godini vladavine Tutmozis III. je ugušio pobunu u Djahyiju i osvojio Nuges. Međutim brzo se morao vratiti na sjeverozapad kako bi riješio novu mitanijsku koaliciju oko Aleppa. U međuvremenu je ponovo morao pokoriti Nuges. Tom prilikom narod Alalakha je platio tribut, a princ od Aleppa je potisnut u svoju oblast.
U svojoj šesnaestoj kampanji zauzeo je luku Arqata blizu Tripolija, opljačkao Tunip i krenuo prema Kadešu, gdje je zauzeo tri grada i uništio oveću vojsku Mitanaca. Potonja pobjeda donijela je pauzu od dvanaest godina u sukobima Egipta i države Mitani. Posljednje godine vladavine ovog velikog faraona, ili kako ga u literaturi često apostrofiraju Napoleona starog Egipta, protekle su puno mirnije, budući da je egipatska supremacija bila prepoznata od strane njegovih susjeda na Bliskom Istoku. Tutmozis III. umro je 1425. pr. Kr. u 54. godini vladavine.
Graditeljski pothvati Tutmozisa III.
Osim što je bio veliki ratnik Tutmozis III. je kao i njegova prethodnica pokrenuo različite graditeljske projekte. Zanimljivo je napomenuti da se umjetnički stil i portreti Tutmozisa III. teško mogu razlikovati od onih iz razdoblja kraja vladavine kraljice Hatšepsut. Samo je u svojem tjelesnom tipu Tutmozis izabrao da bude prikazan nekako drugačije, obično je na slikama prikazan širokih ramena i težeg povišenijeg torza u odnosu na Hatšepsut. I u razdoblju vladavine Tutmozisa III. Karnak je i dalje bio omiljeno „gradilište“. Tutmozis III. je nekako na nemilosrdan način rekonstruirao središnje prostore hrama, maknuo svetište Amehnotepa I. izgrađeno od vapnenca i zamijenio ga sa onim od pješčenjaka. Uglavnom su njegovi graditeljski pothvati vezani za kraj njegove vladavine. Tada je pokušao maknuti Hatšepsutino ime sa svih njezinih spomenika, čime ju je osudio na zaborav – sudbinu koja je za Egipćanina gorja od smrti. Ali njezino ime može se naći u Armantu u Menthuovom hramu, kojega je proširio Tutmozis III, i u području oko Beni Hasana, gdje je ona posvetila hram za božicu Pakhet.
Tutmozis III. završio je dekoraciju Artemidine pećine, ali je svetište konačan izgled dobilo u vrijeme Setija I. Kao što vidimo Tutmozis je gradio sa jednakom energijom kako je i ratovao. U Nubiji je gradio u Buhenu, Saiju, Farasu, Dakkau, Argu, Kubbanu, Semni i Gebel Barkalu; u Egiptu u Tebi, Kom Ombou, Armantu, El-todu, Medmudu, Esni, Denderi, Heliopolu i na brojnim mjestima u Delti, gdje zasad nema sačuvanih tragova njegove aktivnosti. Na aktivnosti u Delti nas upućuju spisi iz Minmose, prema kojima su faraoni osamnaeste dinastije bili aktivni na tom području.
Grobnica Tutmozisa III.
Tutmozis je pokopan u Dolini kraljeva u grobnicu KV 34. Grobnica KV 34 je uklesana visoko na hridi i spušta se duboku u središte stijene. Zidovi pogrebne komore su obojani crveno-crnim hijeratskim prikazima podzemnog teksta: Litanije za Ra, koje zaziva ime boga-sunca da pomogne kralju u njegovim podzemnim putovanjima, i Knjiga onoga što ima u Podzemlju (amduat), koja osigurava kralju kartu podzemlja i riječi čarolija koje će mu pomoći da postigne vječnu obranu. Grobnicu je 1898. otkrio Victor Loret, a pronašao je isklesani sarkofag te devastirane ostatke namještaja i drvenih statua. Mumija je pronađena 17 godina kasnije u velikom kraljevskom skrovištu u Deir el-Bahriju, gdje je vjerojatno ponovo ukopana za vrijeme faraona Šešonka I., oko 934. pr. Kr.