Početak vladavine makedonske dinastije nad Egiptom započinje kasno u jesen 332. g. pr. Kr. Aleksandar III., poslije smrti nazvan Veliki, pojavio sa svojom vojskom kod grada Peluzija, koji se nalazio na istočnom rubu Nilske delte. Aleksandar je bez sukoba preuzeo i uspostavio svoju vlast. Za razliku od drugih osvojenih područja na zapadu ahemenidskog kraljevstva Aleksandar je odlučio vlast nad Egiptom podrediti direktno sebi, dok je lokalnu ekonomiju i administraciju stavio u nadležnost Kleomena, Grka iz Naukratija. U cilju da dodatno ozakoni svoju vlast, Aleksandar je posjetio razna svetišta, čija su se božanstva često poistovjećivala sa grčkim. U oazi Siwa, koje se nalazilo u Libijskoj pustinji, poklonio se bogu Amunu, kojega su Grci poistovjećivali sa Zeusom. Ubrzo nakon posjeta proročištu u Siwi, Aleksandar će biti okrunjen za vladara Gornjeg i Donjeg Egipta. Time je stvorena makedonska dinastija u Egiptu, koja će nominalno ostati na vlasti sve do 305. g. pr. Kr. Započeo je izgradnju svoje nove prijestolnice, Aleksandrije, na mjestu malog ribarskog naselja Rhakotis. Također je započeo restauraciju hramova na lokalitetima u Karnaku i Luksoru. Nakon zime, u proljeće 331. g. pr. Kr., napustit će Egipat u namjeri da nastavi svoj pohod protiv ahemenidskog kraljevstva. Do proljeća 323. g. pr. Kr., kada umire u Babilonu, Aleksandar će osvojiti većinu područja ahemenidske države, sve do današnjeg Afganistana i rijeke Ind.
Aleksandra nasljeđuju njegov polubrat Filip III. Arhidej (323. – 317. g. pr. Kr.) i sin Aleksandar IV. (317. – 310. g. pr. Kr.). Oni su imali samo nominalnu vlast u državi te će obojica biti ubijeni u sukobima Aleksandrovih generala nasljednika – dijadoha. Dijadosi će nakon Aleksandrove smrti preuzeti upravu nad satrapijama carstva. Ptolemej I. tako postaje satrap Egipta. Nakon bitke kod Ipsa 301. g. pr. Kr. Aleksandrovo carstvo će se raspasti na desetak helenističkih ili dijelom heleniziranih država. One značajnije su bile Makedonija, Lizimahova država, Pergam, Bitinija, Pont, Armenija, Kapadokija, kraljevstvo Seleukida i kraljevstvo Ptolemejevića. Te su se države bitno razlikovale po uređenju, ali su imale neke zajedničke odrednice. Oslanjale su se na snažnu vojsku, helenistički jezik i kulturu te grčke i makedonske doseljenike.
Dijadoh Ptolemej I. Soter prvo kao satrap (323. – 306. g. pr. Kr.) pa onda kao kralj (306. – 282. g. pr. Kr.) postavlja temelje XXXIII. dinastije Ptolemejevića. Vrlo rano tijekom svog upravljanja Egiptom on pokazuje želju da stekne samostalnost. Godine 321. pr. Kr. on otima tijelo Aleksandra Velikog, koje je trebalo biti pokopano na groblju makedonskih vladara, te ga donosi prvo u Memfis, pa zatim u Aleksandriju. Da svoju vladavinu približi Egipćanima oženit će Thais, kćer zadnjeg vladara XXX. dinastije – Nektaneba II., ali je veza ubrzo prekinuta. Kroz cijelu svoju vladavinu poduzimat će velebne projekte izgradnje gradova i obnove hramova, koje uglavnom dovršavaju njegovi nasljednici. Tako na pustom i kamenitom otočiću Faru, pored Aleksandrije, započinje izgradnju svjetionika, koji će postati najveća naseljiva struktura na svijetu. Ipak, glavno obilježje njegove vladavine su neprestani ratovi s drugim dijadosima i rivalima. Zbog želje da zavlada Palestinom i Sirijom ulazi u sukob sa Seleukidima koji će potrajati više od stoljeća. Do kraja svog života, Ptolemej I. će svojoj dinastiji osigurati vlast nad Kirenom (Libijom), Kretom, Ciprom, Sidom, Tirom i Likijom.
Godine 285./284. pr. Kr. Ptolemej II. Filadelf (284. – 246. g. pr. Kr.) postaje suvladar svoga oca. On će nastaviti politiku proširivanja Ptolemejskog posjeda po istočnom Sredozemlju. Nakon što se razveo od svoje prve žene, Ptolemej II. će oko 279. g. pr. Kr. oženiti svoju sestru Arsinoju II. Brakovi između braće i sestara od tada postaju uobičajeni u vladarskoj obitelji. Krajem njegove vladavine javljaju se znaci gospodarske krize, koju pokušava spriječiti povećanjem poljoprivredne proizvodnje.
Nakon dolaska na vlast, Ptolemej III. Euerget I. (246. – 222. g. pr. Kr.) nastavlja politiku svojih prethodnika i širi svoju vlast po Maloj Aziji, Trakiji i Siriji. U njegovo vrijeme započinje izgradnja Horusova hrama u Edfu.
Vladavina Ptolemeja IV. Filopatora (222. – 204. g. pr. Kr.) i njegovih nasljednika, obilježena je postupnim slabljenjem kraljevstva i gubitkom prekomorskih posjeda. Ptolemejevići više ne mogu računati samo na plaćenike te grčko i makedonsko stanovništvo da im popunjavaju vojsku, već se počinju oslanjati na egipatsko stanovništvo. To postaje očito tijekom bitke kod Rafije 217. g. pr. Kr. u kojoj je Ptolemej IV. porazio Seleukide. Od tada pobune Egipćana postaju sve češće, pogotovo na jugu zemlje. U nastojanju da smiri nezadovoljstvo, maloljetni Ptolemej V. Epifan (204. – 180. g. pr. Kr.) se kruni u Memfisu, staroj egipatskoj prijestolnici. Memfis je bio sjedište visokih svećenika boga Ptaha, kojih je tijekom ptolemejske vladavine bilo trinaest. Ubrzo nakon krunidbe svećenici su se okupili u cilju proslave, nakon koje nastaje kamen iz Rozete, kojim se naglašava njihov beneficijalni odnos sa kraljem. Krajem III. st pr. Kr. počinju pobune tijekom kojih nastaju zasebna kraljevstva na području Gornjeg Egipta, točnije u okolici grada Tebe. Samoproglašeni faraoni su nosili imena koja govore o uzrocima nezadovoljstva, Haronophris i Chaonnophris („Horus je Oziris“ i „Oziris još živi“). Nemiri su napokon prekinuti pogubljenjem pobunjenika 184./183. g. pr. Kr. Zbog gubitka prekomorskih posjeda i sve češćih pobuna, Ptolemej V. se sve više oslanja na Rimsku Republiku za podršku.
Njega nasljeđuju Ptolemej VI. Filometor (180. – 145. g. pr. Kr.), Ptolemej VIII. Euerget II. (170. – 116. g. pr. Kr.) i Kleopatra II. (132. – 130. g. pr. Kr., 124. – 116. g. pr. Kr.). Njihove vladavine su opterećene neprestanim dinastičkim sukobima. U jednom trenutku cijeli Egipat, osim Aleksandrije, bit će u rukama Antioha IV. iz dinastije Seleukida, koji se nakon intervencije rimskog senata povlači. Libija i Cipar od tog vremena više nisu pod direktnom kontrolom Egipta, već se često nalaze pod upravom prognanih Ptolemejevića. Slabi mir se postiže oko 124. g. pr. Kr., kada Ptolemej VIII. i Kleopatra III. (116. – 101. g. pr. Kr.) prekidaju rat sa Kleopatrom II. te oni svi počinju zajedno vladati.
Braća, Ptolemej IX. Soter II. (116. – 107. g. pr. Kr., 88. – 81. g. pr. Kr.) i Ptolemej X. Aleksandar I. (107. – 88. g. pr. Kr.), od trenutka kada zajedno stupaju na prijestolje, pod snažnim su utjecajem svoje majke, Kleopatre III. Poslije njezine smrti oni uslijed međusobnih borbi naizmjenično vladaju Egiptom i Ciprom. Godine 96. pr. Kr. Libija postaje dio Rimske Republike. Nad njom je prethodno vladao Ptolemej Apion, sin omraženog Ptolemeja VIII., koji svoje kraljevstvo (Kirena) ostavlja Rimljanima u oporuci. Njih nasljeđuju Kleopatra Berenika i Ptolemej XI. Aleksandar II., koji će oboje biti ubijeni 80. g. pr. Kr. Vlast preuzima Ptolemej XII. Novi Dioniz (80. – 58. g. pr. Kr., 55. – 51. g. pr. Kr.) čija je vladavina obilježena sve većim popuštanjem prema Rimskoj Republici. Nakon što je Rim anektirao Cipar 58. g. pr. Kr., Ptolemej XII. je protjeran iz Aleksandrije te njegova najstarija kćer, Berenika IV. (58. – 55. g. pr. Kr.) postaje kraljica. Ipak, uz pomoć Rimljana, Ptolemej XII. se vraća na prijestolje.
Smrću Ptolemeja XII., na egipatsko prijestolje dolaze njegova mlađa kći Kleopatra VII. Filopator (51. – 30. g. pr. Kr.) i sin Ptolemej XIII. (51. – 47. g. pr. Kr.). Između njih izbija građanski rat tijekom kojeg Ptolemej XIII. umire, vjerojatno u bitci kod Aleksandrije. Kleopatrina vladavina je zapamćena po njezinim romantičnim vezama sa rimskim trijumvirima, Gajem Julijem Cezarom i Markom Antonijem. Godine 47. pr. Kr. rodio se Ptolemej XV. Cezarion (44. – 30. g. pr. Kr.), za kojeg Kleopatra tvrdi da je Cezarov sin. Kasnije da sebi osigura vlast, Kleopatra daje ubiti svoga mlađeg brata Ptolemeja XIV. (47. – 44. g. pr. Kr.). Tijekom njezine veze sa Markom Antonijem, izgledalo je da će ptolemejski Egipat doživjeti uspon na položaj najmoćnije sile na istočnom Sredozemlju. Ipak, nakon bitke kod Akcija, Kleopatra i Antonije bježe u Aleksandriju, gdje će ubrzo počiniti samoubojstvo. Njihova smrt označava kraj faraonskog razdoblja povijesti Egipta.